过敏疾病新解：首次利用冷冻电镜揭示人组胺受体复合物结构

科技日报记者 李丽云 通讯员 衣晓峰 

作为人体重要的内源性活性物质，组胺具有十分广泛而重要的生理作用，参与了多种生理病理反应。组胺主要通过组胺受体发挥其生理功能，后者在医药学领域一直被视为是很有前途的治疗靶点。记者4月12日从哈尔滨工业大学获悉，该校生命科学中心何元政教授课题组4月7日在最新一期《自然-通讯》杂志上在线发表了一篇学术论文，该团队首次利用冷冻电镜对人组胺受体复合物（1/Gq）的结构进行了解析，锁定了配体组胺在人组胺受体1蛋白活性口袋中的位置。这项研究成果为今后过敏性疾病新药设计开发提供了重要依据。经检索查新结果证实，以上科研成果为国内外首次报道。

过敏性疾病可见于临床各个学科，常见的有过敏性鼻炎和哮喘、荨麻疹、湿疹、药物过敏和食物过敏等。日常生活中，过敏物质无处不在，有过敏体质的男女老少皆可遭遇过敏性疾病，其发病率之高、涉及面之广，已逐渐为越来越多的人感同身受。何元政教授介绍，G蛋白是一种异源三聚体蛋白，不同的受体经过配体诱导后募集相应的G蛋白，并触发下游一系列信号级联反应。而组胺受体是一类G蛋白偶联受体，包括受体1-4等四种亚型，其中受体1能被其内源性配体组胺激活，并可在整个身体的平滑肌、血管内皮细胞、心脏和中枢神经系统中进行特异性表达，在过敏性疾病中扮演了重要“角色”。

临床上，抗组胺药物的开发距今已有半个多世纪的历史，并一直用作过敏性疾病的首选治疗方法。不足的是，第一代抗组胺药血脑屏障通透性高，受体选择性低，容易引起嗜睡、口干等问题。第二、三代抗组胺药，如西替利嗪、氯雷替丁、非索非那定等，尽管能显著降低脑通透性，但与受体亲和力低，且有心脏毒性。目前，最成功的抗组胺药物多是带有一个碱性氨基的大分子，这与组胺的咪唑环和乙胺侧链有很大不同，而这些大分子的抗组胺药阻断组胺受体1信号的机制迄今仍是待解之“谜”。

在国家自然基金等项目支持下，何元政教授及团队凭借冷冻电镜，清晰地“勾勒”出了人组胺受体1与Gq蛋白的复合物结构。这一结构显示，组胺通过与跨膜结构域3和跨膜结构域6的关键残基相互作用激活受体，挤压细胞外侧的结合口袋，打开细胞内侧的空腔，使Gq蛋白募集。相反，抗组胺药借助其庞大的基团将跨膜结构域3和跨膜结构域6推开，扩展了配体结合口袋，形成了一种“挤压激活，扩张失活”的模型。结构的详细分析为理解G蛋白分子偶联的选择性搭建了一个完美框架，并为设计更加有效、副反应更轻微的新型抗组胺药物提供了重要线索。

据了解，过去10年间，在分析大分子结构时，冷冻电镜一直都是科学家“工具箱”中最得力的“利器”。而在上述重大成果中，何元政教授课题组在国内外首次利用这一冷冻电镜技术，精准“描绘”了人组胺受体复合物（1/Gq）的结构，使研究者清楚地观察到小分子是如何结合在蛋白质的活性口袋中，由此拓展了冷冻电镜的应用范围和研究深度。